Als Chuck den Anhang einer E-Mail eines alten Freundes, der bei der CIA arbeitet, öffnet, ahnt er nicht, welche Folgen das für ihn hat: angesichts der großen Datenflut, die sich ihm offenbart, bricht der Computerspezialist zuerst einmal zusammen. Sein Freund hat nämlich die geheime Datenbank „Intersect“ gestohlen und wird daraufhin erschossen. Um Chuck zu beschützen und die Daten aus seinem Kopf zu bekommen, werden die Agenten John Casey und Sarah Walker auf ihn angesetzt...