Harley Quinn hat endlich mit dem Joker ein für alle Mal Schluss gemacht und versucht es in dieser halbstündigen Actioncomedy-Serie als krimineller Queenpin von Gotham City alleine zu schaffen. Mit Hilfe von Poison Ivy und einer Ragtag-Crew von DC-Castoffs versucht Harley, sich einen Platz am größten Tisch der Bösewichte zu verdienen: der Legion of Doom!