Superman Cyborg sprigiona un virus in un bar uccidendo tutti gli alieni eccetto Mon-El che viene messo in quarantena al DEO. Eliza, che si trova in visita in città, capisce che il virus è kriptoniano mentre Kara scopre che Henshaw voleva impossessarsi di Medusa, un virus creato da Zor-El. Kara si rivolge a Lena Luthor per avere aiuto e le dice che Lillian è il leader di Cadmus ma Lena decide di non collaborare. Alex e Maggie si baciano per la prima volta e Kara riceve la visita di Barry e Cisco dalla dimensione parallela... Note: Prima parte del mega-crossover della CW che comprende, in ordine cronologico, Supergirl, The Flash, Arrow e Legends of Tomorrow.